Targeting the IL-23/Th17 pathway to treat Myasthenia Gravis - CRM - Centre de recherche en myologie - U974 Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2019

Targeting the IL-23/Th17 pathway to treat Myasthenia Gravis

Cibler la voie IL-23 / Th17 pour traiter la myasthénie grave

Résumé

Myasthenia gravis (MG) is an autoimmune neuromuscular disease caused by autoantibodies to acetylcholine receptors. The MG thymus is inflammatory and harbors germinal centers, site for the production of autoantibodies and an overexpression of cytokines favoring the development of Th17 cells. Associated with this cytokine cocktail, IL-23 promotes the emergence of deleterious Th17 cells. The objectives of my thesis were to 1) Determine the roles of the IL-23 / Th17 pathway in pathogenic thymic events. 2) to identify, in vivo, the beneficial effects of an IL-23 targeting therapy on two preclinical mouse models of MG. We observed in MG patients, a thymic over-expression of IL-23, responsible for pathogenic Th17 cells and their increased secretion of IL-17. In addition, Th17 cells function as positive feedback on IL-23, feeding a chronic loop of thymic inflammation. In the NSG-MG humanized mouse model, we show that blockade of IL-23 induces a reduction in the percentage of thymic and circulating Th17cells, as well as a decrease in the thymic expression of structural proteins of germinal centers. In the classical mouse model of MG, EAMG, anti IL-23 therapy induces a decrease in circulating levels of autoantibodies, inflammatory markers and activation of muscle stem cells, concomitant with activation of muscle regeneration markers. In both models, a significant decrease in the clinical signs of MG is observed. In conclusion, IL-23 appears to be a potential therapeutic target for MG.
La myasthénie grave (MG) est une maladie auto-immune neuromusculaire due à des autoanticorps dirigés contre les récepteurs à l’acétylcholine. Le thymus MG est inflammatoire. Il possède des centres germinatifs, site de production des auto-anticorps et une surexpression de cytokines favorisant le développement de lymphocytes Th17. Associé à ce cocktail cytokinique, l’IL-23 favorise l’émergence de lymphocytes Th17 délétères. Les objectifs de ma thèse ont été de 1) Déterminer les rôles de la voie IL-23/Th17 dans les évènements thymiques pathogéniques. 2) d’identifier, in vivo, les effets bénéfiques d’une thérapie ciblant l’IL-23 sur deux modèles murins précliniques de MG. Nous avons observé chez les patients MG, une surexpression thymique d’IL-23, responsable des lymphocytes Th17 pathogéniques et de leur sécrétion accrue d’IL-17. De plus, les lymphocytes Th17 opèrent un rétrocontrôle positif sur l’IL-23, alimentant une boucle chronique d’inflammation thymique. Dans le modèle murin humanisé NSG-MG, nous montrons que le blocage de l’IL-23 induit une réduction du pourcentage des lymphocytes Th17 thymiques et circulants, ainsi qu’une diminution de l’expression thymique de protéines structurelles des centres germinatifs. Dans le modèle murin classique de MG, EAMG, la thérapie anti IL-23 induit une diminution du taux circulant des auto-anticorps, des marqueurs inflammatoires et de l’activation de cellules souches musculaires, concomitante à une activation des marqueurs de régénération musculaire. Dans les deux modèles, une diminution significative des signes cliniques de MG est observée. En conclusion, l’IL-23 semble être une cible thérapeutique potentielle pour la MG.
Fichier principal
Vignette du fichier
VILLEGAS_VAZQUEZ_Jose_Adolfo_2019.pdf (17.93 Mo) Télécharger le fichier
Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03139848 , version 1 (12-02-2021)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03139848 , version 1

Citer

José Adolfo Villegas Vázquez. Targeting the IL-23/Th17 pathway to treat Myasthenia Gravis. Immunology. Sorbonne Université, 2019. English. ⟨NNT : 2019SORUS393⟩. ⟨tel-03139848⟩
143 Consultations
56 Téléchargements

Partager

Gmail Facebook X LinkedIn More