PABPN1 nuclear aggregates in oculopharyngeal muscular dystrophy
Les agrégats de PABPN1 dans la dystrophie musculaire oculopharyngée
Résumé
Oculopharyngeal muscular dystrophy (OPMD) is a late onset autosomal genetic disease characterized by a restrictive muscle weakness: pharyngeal muscles (including cricopharyngeal muscle (CPM)) as well as eyelid muscles are primarly affected leading to swallowing difficulties (dysphagia) and eyelid drooping (ptosis) respectively. This disease stems from a short polyalanine expansion in the Poly(A) Binding Protein Nuclear 1 (PABPN1) leading to the formation of nuclear aggregates in the muscle of OPMD patients. The objectives of this study are : 1/ to characterize PABPN1 nuclear aggregates on human muscle biopsies to evaluate if age and genotype influence their features and 2/ to assess the efficacy of the anti-aggregates molecule guanabenz (GA) on mammalian models of OPMD. The results show that aging and genotype of OPMD patients influence the size, the percentage or the composition of nuclear aggregates. Treatment of cellular and mouse model of OPMD with guanabenz allows a diminution in the percentage and the size of nuclear aggregates as well as an improvement of the mice muscle phenotype. GA acts through the unfolded protein response to endoplasmic reticulum stress (ER) showing for the first time that ER stress is activated in OPMD. This study suggestes that the use of pharmacological molecules modulating notably ER stress is a promising strategy to treat OPMD.
La dystrophie musculaire oculopharyngée (OPMD) est une maladie autosomique dominante à apparition tardive (50-60 ans) et à progression lente caractérisée par des faiblesses musculaires restreintes dans un premier temps à deux types de muscles : les muscles du pharynx, dont le cricopharyngien fait partie (CPM) et le muscle releveur de la paupière aboutissant à des difficultés de déglutition (dysphagie) et à une chute des paupières (ptosis) respectivement. Cette maladie est due à une petite expansion d’alanine dans la protéine PABPN1 (polyA Binding Protein Nuclear 1) ce qui aboutit à la formation d’agrégats nucléaires dans les muscles des patients OPMD. Les objectifs de cette étude sont : 1/ caractériser les agrégats de PABPN1 à partir de biopsies de patients OPMD pour voir si l’âge et le génotype des patients influencent leurs caractéristiques et 2/ d’évaluer l’efficacité de la molécule anti-agrégats guanabenz (GA) dans des modèles mammifères de la maladie. Les résultats montrent que l’âge et le génotype des patients OPMD influencent la taille, la composition ou le pourcentage de noyaux avec agrégats. L’utilisation de GA dans nos modèles murins de l’OPMD permet de diminuer le nombre et la taille de noyaux avec agrégats et d’améliorer les phénotypes musculaires chez la souris. Nous montrons dans cette étude que le GA module la réponse au stress du réticulum endoplasmique (ER) qui est pour la première fois mis en évidence dans l’OPMD. Cette étude nous permet de proposer que l’utilisation de molécules pharmacologiques atténuant entre autre le stress de l’ER est une bonne stratégie thérapeutique pour l’OPMD.
Origine : Version validée par le jury (STAR)