Synthèse et évaluations biologiques de nouvelles 8-nitroquinoléin-2(1H)-ones antiparisitaires.

Julien Pedron (1) , Clotilde Boudot (2) , Sebastien Hutter (3) , Sandra Bourgeade-Delmas (4) , Lucie Paloque (1) , Alix Sournia-Saquet (1) , Moreau Alain (1) , Jean-Luc Stigliani (1) , Susan Wyllie (5) , Alan H Fairlamb (6) , M. Laget (3) , Geneviève Pratviel (1) , Nadine Azas (3) , Bertrand Courtioux (2) , Alexis Valentin (4) , Pierre Verhaeghe (1)

1 LCC - Laboratoire de chimie de coordination
2 NET - Neuroépidémiologie Tropicale
3 VITROME - Vecteurs - Infections tropicales et méditerranéennes
4 PHARMA-DEV - Pharmacochimie et Biologie pour le Développement
5 Department of Biochemistry, Medical Sciences Institute, Dundee University, Dundee
6 Division of Biological Chemistry and Drug Discovery

Les kinétoplastidés sont des protozoaires flagellés responsables de maladies tropicales négligées mortelles telles que la leishmaniose viscérale (L. donovani et L. infantum) ou la trypanosomiase africaine (T. brucei), auxquelles plus de 500 millions de personnes sont exposées et pour lesquelles les traitements disponibles sont très limités [1,2]. Depuis quelques années, on observe un regain d’intérêt pour le développement de nitrohétérocycles anti-infectieux tels que le delamanide et le fexinidazole [3,4]. De récentes études indiquent que l’activité anti-kinétoplastidés de ces dérivés repose sur leur réduction sélective par des nitroréductases parasitaires (NTR1 et NTR2 chez Leishmania, NTR chez Trypanosoma), conduisant à la formation de métabolites cytotoxiques [5-7]. Suite à des travaux préliminaires réalisés dans notre équipe en série 8-nitroquinoléin-2(1H)-ones [8-10], nous présentons ici la synthèse de 60 nouveaux hétérocycles nitro-aromatiques, l’étude de leurs propriétés physico-chimiques (incluant les potentiels de réduction) et pharmacocinétiques in vitro (stabilité microsomale et fixation aux protéines plasmatiques), de leur activité anti-kinétoplastidés in vitro de même que la recherche de leur mécanisme d’action et l’étude de leur cytotoxicité et génotoxicité. Ainsi, ce travail nous a permis d’identifier 3 nouveaux hits (2 anti-kinétoplastidés et 1 sélectif de Trypanosoma), d’observer une corrélation entre les potentiels de réduction et l’activité antileishmanienne, de déterminer que ces molécules sont sélectivement bioactivées par la NTR1 chez L. donovani et qu’elles ne sont pas génotoxiques vis-à-vis de cellules humaines. Dans ce contexte, des études in vivo sur un modèle murin de trypanosomiase sont en cours dans le but de statuer sur le devenir de ces molécules en tant que candidats antiparasitaires humains ou vétérinaires. Références

Domaines: Santé publique et épidémiologie

Julien Pedron, Clotilde Boudot, Sebastien Hutter, Sandra Bourgeade-Delmas, Lucie Paloque, et al.. Synthèse et évaluations biologiques de nouvelles 8-nitroquinoléin-2(1H)-ones antiparisitaires.. 8èmes Journées du Consortium anti-Parasitaires et anti-Fongique (CaPF), Mar 2018, Lyon, France. ⟨hal-01939612⟩