Identification des métabolites du Mégazol sur un modèle animal
Résumé
La Trypanosomose humaine africaine (THA), ou maladie du sommeil, est une parasitose vectorielle endémique localisée en Afrique sub-saharienne. Elle est causée par un parasite, Trypanosoma brucei, transmis par la piqûre d’une mouche, la glossine, lors de son repas sanguin. Le parasite après multiplication au niveau hémo-lympathique, est capable de franchir la barrière hémato-encéphalique et d’atteindre le système nerveux central. A ce stade, en l’absence de traitement, la mort est inéluctable. Les traitements proposés sont stades dépendants et reposent sur la pentamidine et la suramine pour le stade hémo-lymphatique, le mélarsoprol, l’eflornithine et l’association nifurtimox-eflornithine pour le stade cérébral. Mais l’apparition de résistance, la présence d’effets indésirables graves de certains de ces traitements renforcent la nécessité de trouver de nouveaux médicaments surs et efficaces à la fois chez l’Homme et le bétail, grand réservoir de cette zoonose. Le mégazol, de formule brute 2-amino-5-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)-1-3-4-thiadiazole, dérivé nitré, possède des propriétés antiparasitaires dirigées contre ce parasite depuis longtemps démontrées, mais son intérêt a été malheureusement oublié depuis quelques années, à la suite de publications peu enclin à montrer son potentiel thérapeutique réel.
Notre travail est centré sur l’étude du mégazol, afin d’identifier les métabolites qui pourraient présenter un intérêt en médecine humaine ou vétérinaire.
Les métabolites ont été recherchés et caractérisés à partir d’expérimentation in vivo sur un modèle murin. Des lots de souris ont donc reçu une dose de mégazol à des temps donnés, et un recueil des urines et de plasma a été effectué en vue d’une analyse par chromatographie liquide haute performance couplée à la spectrométrie de masse (CLHP/SM), dans les différents échantillons biologiques des divers lots de souris traitées en utilisant la méthode GUS (General Unknown Screening) permettant de détecter et d’identifier sans a priori, les composés présents dans les matrices biologiques et la méthode MRM (Multiple Reaction Monitoring) permettant de quantifier une ou plusieurs molécules cibles dans un échantillon complexe. Les résultats obtenus ont permis de mettre en évidence seize ions différents, dont treize ont permis de confirmer la structure proposée lors d’une précédente étude.
Il reste maintenant à caractériser par RMN notamment l’ensemble des métabolites obtenus et à tester in vitro sur des cultures de souches parasitaires différentes l’effet potentiellement trypanocide de certains métabolites synthétisés chimiquement, mais également de réévaluer la toxicité du mégazol aux doses thérapeutiques administrables à l’Homme et aux animaux en se basant sur la NOAEL (No Observable Adverse Effect Level) et la LOAEL (Lowest Observed Adverse Effect Level), et aussi de composés dérivés de ce dernier pour entrevoir un nouvel avenir thérapeutique pour les trypanosomés.